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结直肠癌(CRC) 占全球所有死亡人数的近 10% ，是最常见且最致命的癌症之一。免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗方法，但在晚期 CRC 中疗效有限，且病人预后不佳。其疗效不佳的原因尚未完全阐明；需要更深入地、全面地理解结直肠癌免疫微环境中的复杂因素。三级淋巴结构(TLS) 是由 T 细胞和 B 细胞为主多种免疫细胞组成的淋巴聚集体，主要形成于炎症部位（包括肿瘤），已知是多种实体肿瘤（包括 CRC ）的阳性预后标志物，三级淋巴结可以通过提供局部免疫微环境来增强适应性抗肿瘤免疫反应。 成熟的 TLS （ mTLS ）与 CRC 的客观缓解率、无进展生存期和总生存期的提高相关。因此，诱导 TLS 的形成和成熟可能成为治疗 CRC 的一种新方法。
2025年6 月 18 日，中南大学湘雅三医院容鹏飞教授与新加坡国立大学陈小元教授在 Science Translational Medicine 发表论文 ， 题目为
Synthetic biology-driven induction of mature TLS formation enhances antitumor immunity in colorectal cancer（第一作者米泽博士） 。
目前 尚无成熟的方法能够特异性地诱导部位内和周围 TLS 的成熟，为了弥补这一技术空白，团队利用合成生物学手段设计了一种减毒沙门氏菌菌株（ SLC VNP20009 ），该菌株自然地以肿瘤为宿主，并且可以自主控制并释放 TNF 超家族成员 LIGHT 蛋白。细菌免疫疗法在多种恶性肿瘤的治疗中已被临床应用，鼠伤寒沙门氏菌减毒菌株 ( VNP20009 ) 可安全地用于转移性黑色素瘤、肾细胞癌和其他恶性肿瘤患者，因此使用该菌株治疗结直肠癌 (CRC) 代表着一个有前景的临床应用。胃内注射改良益生 菌显著 降低了氧化偶氮甲烷 (AOM) 诱导的结直肠癌小鼠模型和自发性肠道肿瘤形成的 Apc min /+ 小鼠中的肿瘤负荷并 延长总 生存期。 这种治疗效果与肠道 3 型天然淋巴细胞（ ILC3 ） 比例和循环树突状细胞 ( cDC ) 数量的增加以及成熟 TLS 的发生率增加相关。
本研究结果支持肠道ILC3细胞表面的HVEM - LIGHT信号通路的激活，对于促进TLS成熟并发挥高效T细胞介导的抗肿瘤免疫具有关键作用，并提出了一种基于共生体的方法来增强CRC微环境中抗肿瘤免疫的治疗策略，有可能进一步临床转化。 ILC3 细胞表面的 LIGHT–HVEM 信号通路对于 CRC 免疫激活的重要性的发现，为晚期结直肠癌患者带来新的治疗靶点与希望。
图 1 ：基于 SLC VNP20009 的 LIGHT 递送系统诱导 TLS 成熟并增强 CRC 疗效示意图
湘雅三医院放射科主任容鹏飞教授与新加坡国立大学终身讲席教授陈小元为共同通讯作者。湘雅三医院博士后、放射科青年医师米泽博士为 独立第一 作者。
原文链接：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ado8395广盛网
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