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一文速览甲状腺眼病免疫药物崛起与精准诊疗路径构建。
甲状腺眼病（TED）是一种可导致眼球突出、复视、眼睑退缩、眼球运动障碍甚至失明的疾病，尽管临床已建立较为完善的治疗体系，但仍存在治疗困难、易复发等问题，严重影响患者的生活质量[1]。
2025年8月21-24日，中华医学会第二十二次内分泌学学术会议（CSE2025）于重庆隆重召开。作为内分泌领域聚焦代谢与甲状腺疾病的专业学术平台，本次会议针对TED的诊疗难题设置了多个研讨环节。其中，南方医科大学第八附属医院沈洁教授以“如何选择TED内科药物治疗”为题作学术汇报，系统梳理了TED内科药物治疗的最新研究进展，为临床医生制定个体化TED治疗方案提供了全面且实用的指导，引发与会专家学者对TED精准诊疗的深入探讨与广泛共鸣。
图1 沈洁教授进行学术汇报
TED免疫药物研究及应用进展
TED是一种与内分泌有关的自身免疫性疾病，同时也是发病率最高的眼眶病[2]。沈洁教授表示，临床对TED治疗的探索之路漫长而又艰辛。近10余年来，TED的主要治疗方法包括药物治疗、放射治疗和手术治疗等[1]。
具体到药物治疗领域，《2021EUGOGO指南：Graves眼眶病临床实践指南》《2022ATA&ETA对甲状腺眼病管理的联合共识声明》指出，对于中重度活动期TED患者，静脉糖皮质激素是一线治疗方案[3-4]。《2021EUGOGO指南：Graves眼眶病临床实践指南》还建议将静脉糖皮质激素联合口服霉酚酸酯治疗作为大多数中重度、活动期TED患者的一线治疗方案[3]。
与此同时，生物制剂凭借良好的疗效与安全性，正成为TED治疗的“新宠”（图2）。尤其是抗胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）单克隆抗体替妥尤单抗，是唯一获得美国、日本、中国等地批准用于治疗TED的药物。在《2022ATA&ETA对甲状腺眼病管理的联合共识声明》中，该药物已成为伴显著突眼和复视的中重度TED患者的首选治疗方案[4]。
图2 生物制剂正成为TED治疗的“新宠”
替妥尤单抗
从作用机制上看，TED患者的突眼主要由成纤维细胞分化脂肪细胞，以及成纤维细胞导致眶脂肪组织，肌肉体积增大所致[5]。当前的诸多生物制剂主要是抑制下游炎症通路，虽可有效改善患者的炎症症状，但改善突眼疗效并不明显，而替妥尤单抗能够阻断胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、促甲状腺激素（TSH）及自身抗体与眼眶成纤维细胞上的IGF-1R/促甲状腺激素受体（TSHR）复合体相结合，抑制成纤维细胞的增殖和脂肪化，故而能够从源头上有效改善患者的突眼情况[5]。
在循证医学证据方面，替妥尤单抗治疗中重度活动性TED的疗效已获得国际上多项权威研究的证实，包括Ⅱ期、OPTIC研究、OPTIC-X 研究、长期随访研究、OPTIC-J /Ⅲ期在内的诸多研究结果显示[6-11]，替妥尤单抗用于中重度活动性TED疗效显著且持久，能够显著改善中重度活动性TED患者的突眼度、眼部炎症、复视（图3）。
图3 替妥尤单抗用于中重度活动性TED疗效显著且持久
与此同时，慢性/低活动性TED患者、顽固性TED患者也能够在替妥尤单抗的治疗中获益。一项美国多中心RCT研究[12]发现，对于慢性/低活动性TED患者，替妥尤单抗治疗24周，能够显著改善患者的突眼程度、突眼应答率和视功能。另一项研究[13]纳入66名顽固性中重度TED患者（之前接受过激素、放射治疗、减压手术、生物制剂或其他药物治疗且失败），发现替妥尤单抗可显著改善此类患者的突眼、复视和CAS评分。此外，替妥尤单抗还可显著改善TED合并甲状腺功能障碍性视神经病变（DON）患者的病情[14]；即使是病情复发的TED患者，也能够从替妥尤单抗治疗中获益[15]。非活动期TED患者，经该药物治疗，可显著减少突眼，改善眼眶疼痛症状[16-17]。
除了卓越的疗效，替妥尤单抗在安全性方面的表现同样出色。在临床试验中，该药物的总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度，转归良好，替妥尤单抗组未发生严重不良事件（SAE）[11,18]。针对临床医生重点关注的听力损伤，RESTORE-1研究中共5例受试者出现听觉减退（3例为轻度，2例为中度），未报告耳聋或永久性听力丧失，大多数无需治疗。事实上，TED本身也是听力损害的危险因素，关于听力损伤的机制目前尚不明确[19]。在替妥尤单抗治疗前，应考虑已知的风险因素，并考虑听力变化对患者日常活动的影响，对患者进行基线听力测定[20]。另外，针对听力损伤，目前主要以预防、及时监测为主，并对患者进行对症治疗，必要时可请耳鼻喉科医生会诊[20]。
正如前文所述，此前，糖皮质激素治疗一直是TED的一线治疗方案，然而，随着替妥尤单抗的临床应用越发广泛，这一治疗格局正在改写。2022年，一项荟萃分析对替妥尤单抗与静脉注射甲泼尼龙（IVMP）与安慰剂在中度至重度甲状腺眼病患者中进行了匹配调整的间接比较。结果发现，在改善突眼方面：与安慰剂相比，第12周时，IVMP治疗改善眼球突出差异仅为-0.16 mm （95% CI，-1.55 至 1.22 mm）；IVMP和替妥尤单抗之间的眼球突出治疗差异为-2.31 mm（95% CI，-3.45 至 -1.17 mm）；在改善复视方面：IVMP治疗对复视的改善程度与安慰剂相似，替妥尤单抗优于IVMP（比值比，2.32;95% CI，1.07-5.03）[21]。
托珠单抗
白细胞介素-6（IL-6）在TED发病中发挥三大作用：1）促进CD4+T细胞激活B细胞，产生抗TSHR自身抗体；2）刺激眶成纤维细胞活化、增殖，产生透明质酸、促进其向脂肪细胞及肌成纤维细胞分化；3）促进辅助性T细胞17（Th17）细胞分化，增加白细胞介素17（IL-17A）释放，加重炎症反应[22]。针对此靶点所研发的托珠单抗能够改善TED患者的突眼程度、复合眼科评分[23]。另有研究显示，在非活动期TED患者中，托珠单抗对眼突和CAS的回应率、复视和眼球运动的改善、患者生活质量的改善以及安全性，均优于激素[24]。根据《2021年欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）指南》[3]，托珠单抗被明确列为中重度活动性TED的二线治疗选择。其安全性概况总体可控，不良事件多为轻中度，主要为、中性粒细胞减少和感染（如急性肾盂肾炎）。
利妥昔单抗
在TED的发病过程中，B细胞参与抗原呈递、细胞因子释放，会产生致病性自身抗体[促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、抗IGF-1R]，这些抗体会驱动眶部炎症与组织增生，利妥昔单抗通过耗竭B细胞，阻断自身免疫级联反应，进而缓解炎症与组织改变[25-26]。一项意大利RCT研究[27]发现，利妥昔单抗治疗活动性中重度TED效果较激素冲击更好。一项2021年开展的开放标签、前瞻性研究[28]也显示，单次给予100mg利妥昔单抗即可有效治疗TED，CAS在治疗后快速下降，且随访至40周仍保持稳定。值得注意的是，该研究还显示利妥昔单抗对病程较长的患者也同样显著有效。然而，尽管利妥昔单抗能有效控制炎症，但该研究发现仍有近半数患者需要进行结构性手术以解决突眼、复视等结构性后遗症，这表明其对既有结构性改变的改善作用有限。另有研究[29]指出，利妥昔单抗的疗效受诸多因素的影响，其中，纳入的患者年龄较大、女性占比较少、病程较长、TRAb基线浓度高，可能是美国RCT研究中该药物无效的重要因素。
TED其他内科药物选择的依据
除免疫制剂外，还有多种药物在TED的治疗中可发挥益处。比如，抗甲状腺药物（ATD）具有重要的免疫抑制作用[30]（图4），既往研究[31]显示，48名TED患者经ATD治疗18个月，几乎所有患者的TRAb水平都出现下降，ATD治疗后TRAb仍为阳性的患者，89%会出现复发；而ATD治疗后TRAb转为阴性的患者，仅29%会复发，提示ATD对TED复发的预测价值。
图4 ATD的免疫抑制作用
再比如，他汀类药物能够显著降低TED风险，结果稳健可靠[32]。分层分析提示，该药物的保护作用在女性和年轻患者中更为显著[32]，为临床个体化预防提供了重要参考。
另外，沈洁教授团队联合其他学者所开展的临床前实验发现，中药的有效成分（丹参酮 IIA、雷公藤红素、青蒿素、黄连素等）对TED的主要病理改变具有抑制作用（图5）[33]，未来有望在TED的治疗中发挥积极作用。
图5 中药有效成分对TED主要病理改变的抑制作用丰云股票
从最近指南看TED内科药物选择变化
当前，关于TDE的内科药物选择，国内外指南均给出了明晰的指导：
《2021EUGOGO指南：Graves眼眶病临床实践指南》中，中重度TED的一线药物选择进一步精准化，推荐给予甲泼尼龙（静脉给药0.5g/周，治疗6周）+霉酚酸钠（0.72g/天，治疗6周）或甲泼尼龙（静脉给药，0.75g/周，治疗6周）；中重度TED的二线药物治疗路径包括替妥尤单抗、托珠单抗等[3]。
《2022ATA&ETA对甲状腺眼病管理的联合共识声明》以平衡TED治疗的获益与风险为切入点，详细地比较了目前推荐的主要治疗药物对症状和体征改善的优势、安全性及经济负担。在该文件中，以软组织受累为主要表现的中重度、活动期TED患者，推荐使用静脉滴注糖皮质激素（甲强龙总剂量4.5g，为期12周）治疗，并推荐以替妥尤单抗作为以眼球突出、复视为主要表现的中重度、活动期TED的治疗方案[34]。
总之，TED的个体化治疗决策更强调根据疾病的主导表现（炎症 vs 突眼/复视）来选择用药，尤其对于突眼/复视的患者，可将IGF-1R阻断剂等药物纳入一线考虑（图6）[35]。
图6 TED的个体化治疗决策
“分子-影像-临床”：沈洁教授团队的精准诊疗范式
沈洁教授团队长期深耕TED领域，建立了独特的“分子-影像-临床”研究范式，旨在系统性地解决诊疗瓶颈。值得一提的是，今年团队更有6项研究成果亮相第17届国际甲状腺大会（ITC），充分展示了其在TED研究领域的持续创新能力和国际影响力。在多组学应用层面，团队还运用蛋白组学技术，与德国美因茨古腾堡大学医学中心 George J Kahaly教授团队共同在权威内分泌期刊《
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上发表了与TED进展相关的差异表达蛋白研究。 此外， 团队率先对甲状腺相关性视神经病变（ DON）的眼眶组织进行转录组测序，结合机器学习算法，从分子和免疫层面阐明了DON的发病机制，相关成果发表于中科院2区期刊 Front Immunol ，并在今年的国际甲状腺大会主旨报告中被提及 并认可 。此外， 而 在影像学精准评估与临床转化方面，团队基于大样本 MRI数据，构建了标准化、可量化的评估体系，建立了基于眼眶形态学和信号变化的联合诊断模型，显著提升了DON的诊断效能。相关成果已发表于影像领域权威期刊《European Radiology》和《Journal of Magnetic Resonance Imaging》。同时，团队具备严谨、前瞻性临床研究的能力，已在内分泌领域权威期刊《Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》发表了一篇关于静脉注射糖皮质激素治疗方案的随机临床试验。
总结
TED患者个体差异显著，疾病分期、严重程度等都会影响用药抉择，治疗策略需动态调整：一线仍以糖皮质激素为基石，联合或二线可考虑免疫抑制剂/靶向药物。临床决策需锚定最新RCT研究与指南，兼顾疗效安全。结合临床表型与分子标志物的个体化诊疗，将推动TED治疗从“千篇一律”走向“精准适配”。总之，甲状腺眼病规范化、精准化诊疗，一直在路上。
专家简介
沈洁教授
南方医科大学第八附属医院
南方医科大学第八附属医院院长、内分泌与代谢科学科带头人
二级教授、主任医师、博士生导师
享受国务院特殊津贴
广东省女职工创新工作室医学联盟领衔人丰云股票
荣获广东省“最美科技工作者”、“广东省医师奖”、“广东医院优秀院长”等
中国保健协会糖尿病分会副主任委员
中国老年学会内分泌与代谢分会副主任委员
广东省医学会内分泌学分会副主任委员
广东省药学会内分泌代谢用药专家委员会主任委员
主持国自然、省、市重大课题各类基金近20项；获广东省科技进步奖2项、军队医疗成果奖1项；以第一/通讯作者在
J Hepatol, Nat Commun, JCEM，JBMR等知名杂志发表多篇论文（最高影响因子 26.8），担任教育部全国统编教材 副主编3部。
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